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니코틴은 사람 대식세포에서 interleukin 2 (IL-2)와 종양괴사인자 (tumor necrosis factor-alpha; TNF-a)가 생성되는 것을 억제하는데, 이러한 억제작용은 cytokine 유전자 발현 중 전사단계에서 전사인자의 활성을 억제함으로써 일어난다. 이러한 니코틴의 면역반응 억제작용은 아프타성궤양 및 궤양성대장염, 알레르기성폐포염, 건초열 등에서도 보고되고 있다. 만일 중추신경계에서도 위와 같은 니코틴의 면역억제 작용이 일어난다면 다발성경화증과 같은 면역반응 매개질환의 치료에 새로운 전기가 마련될 수 있을 것이다. 본 연구에서는 중추신경계의 여러 면역반응 매개질환의 병태생리에 대한 이해를 넓히고자, 이미 알려진 니코틴의 cytokine 생성억제가 사람 중추신경계의 성상세포에서도 일어남을 확인하고 그 억제기전을 밝히고자 하였다. 이를 위하여 사람 태아 성상세포에 다양한 농도의 니코틴과 IL-1b를 처리한 다음 TNF-a mRNA의 발현 정도와 NF-kB의 활성을 비교, 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 사람 태아 성상세포를 0.1-20mg/ml의 니코틴으로 처리해 본 결과 10mg/ml 이상의 농도에서 세포독성능이 나타나기 시작하였다. 2. 사람 태아 성상세포에 IL-1b를 처리하면 2시간만에 TNF-a mRNA가 최대로 발현되었으며 그 이후로는 점진적으로 감소하였다. 3. 사람 태아 성상세포를 1 및 0.1mg/ml의 니코틴으로 전처리한 후 IL-1b로 자극한 군에서는 IL-1b 단독 처리군에 비해 TNF-a mRNA의 발현이 감소하는 양상을 보였다. 1mg/ml의 니코틴을 처리한 경우에는 8시간 이후부터 TNF-a mRNA의 발현이 현저하게 감소하여 12시간에 최대로 감소하였다. 또한 0.1mg/ml의 니코틴을 처리한 군에서는 24시간에 가장 현저하게 감소하였다. 4. 성상세포에 IL-1b로 처리한 군에서는 강력한 NF-kB의 활성을 확인할 수 있었으며, 니코틴을 전처리하고 IL-1b 자극한 군에서는 NF-B의 활성이 감소하였다. 결론적으로 일정농도 이상의 니코틴은 세포독성효과를 나타내나 적정한 농도와 시간 경과후 니코틴은 사람 태아 성상세포에서 IL-1b에 의해 유도되는 TNF-a의 발현 감소를 유도하며, 이는 NF-kB의 활성을 감소시킴으로써 나타난다고 생각된다.
The Tumor necrosis factor-a, (TNF-a), is involved in the pathogenesis of multiple sclerosis and contributes to the degeneration of oligodendrocytes as well as neurons. Nicotine has been found to have immunosuppressive and inflammation-suppressing effects. Astrocytes, the major glial cells in the CNS, are capable of producing TNF-a at both the mRNA and protein levels in response to interleukin-1 (IL-1) or TNF-a. Nicotine has been shown to influence glial cell functions. To order to explore the role of astrocytes in the production of TNF-a, astrocytes were pretreated with nicotine and are stimulated with IL-1b to determine their effects on TNF-a production. The results are as follows. Cytotoxic effects of nicotine on human fetal astrocytes were noted above 10mg/ml of nicotine. The effect of IL-1b on TNF-a mRNA expression in primary cultured human fetal astrocytes was maximal at 2 h after IL-1b(100 pg/ml) treatment. Human fetal astrocytes were pretreated with 0.1, 1, and 10mg/ml of nicotine and then stimulated with IL-1b (100 pg/ml) for 2 h. The inhibitory effect of nicotine on expressions of TNF-a mRNA in human fetal astrocytes with pretreated 0.1mg/ml of nicotine is first noted at 8 hr, and the inhibitory effect is maximal at 12 h. The inhibitory effect at 1mg/ml of nicotine is inhibited maximal at 24 h. Nicotine at 0.1, 1 and 10mg/ml concentrations significantly inhibits IL-1b-induced NF-kB activation. Collectively, this study indicates that nicotine might inhibit the expression of TNF-a in activated human fetal astrocytes.
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TNF-a, Human fetal astrocytes, nicotine, NF-kB
