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We previously reported that metformin, a widely prescribed antidiabetic drug, induces the accumulation of triglyceride (TG) together with the apoptotic death of H4IIE via AMPactivated protein kinase (AMPK) in hepatocellular carcinoma (HCC) cells. However, the effect of cytoplasmic fat accumulation on the growth of HCCs remains controversial. Herein, we investigated the effect of fatty acid synthase (FASN) inhibitors on the basal- or metformininduced changes including the content of cytoplasmic TG and the viability of HCC cells. Cerulenin and C75, inhibitors of FASN, did not significantly affect the basal TG content but dose-dependently suppressed the metformin-induced increase in the cytoplasmic TG content. Metformin-induced apoptosis of H4IIE cells was also significantly reduced by cerulenin and C75. Metformin enhanced the generation of reactive oxygen species which was suppressed by adding cerulenin or T75. Cerulenin also stimulated cell migration, which was suppressed by metformin. However, the degree of suppressive effect of metformin on TG synthesis, apoptosis, and cell migration was much more prominent by the inhibition of AMPK by compound C than cerulenin. In conclusion, our study found that excess fat accumulation is responsible for the apoptosis of H4IIE HCC cells and is informative for designing anti-tumor reagents, especially in HCC.


우리는 이전에 널리 처방되는 항당뇨제인 메트포르민이 간세포암(HCC) 세포에서 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 통해 H4IIE의 세포사멸과 함께 트리글리세리드(TG) 축적을 유도한다고 보고했습니다. 그러나 세포질 지방 축적이 HCC의 성장에 미치는 영향은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다. 여기서 우리는 지방산 합성효소(FASN) 억제제가 세포질 TG 함량과 HCC 세포의 생존력을 포함한 기저 또는 메트포르민 유도 변화에 미치는 영향을 조사했습니다. FASN 억제제인 ​​세룰레닌과 C75는 기저 TG 함량에 유의한 영향을 미치지 않았지만 메트포르민으로 유도된 세포질 TG 함량의 증가를 용량 의존적으로 억제했습니다. 메트포르민으로 유도된 H4IIE 세포의 세포사멸도 세룰레닌과 C75에 의해 유의하게 감소했습니다. 메트포르민은 세룰레닌이나 T75를 첨가하여 억제된 활성 산소종의 생성을 증가시켰습니다. 세룰레닌은 또한 세포 이동을 자극했는데, 이는 메트포르민에 의해 억제되었습니다. 그러나 TG 합성, 세포 사멸 및 세포 이동에 대한 메트포르민의 억제 효과 정도는 세룰레닌보다 화합물 C에 의한 AMPK 억제에 의해 훨씬 더 두드러졌습니다. 결론적으로, 우리 연구는 과도한 지방 축적이 H4IIE HCC 세포의 세포 사멸을 담당하고 특히 HCC에서 항종양 시약을 설계하는 데 유익하다는 것을 발견했습니다.